Med tveganjem zdravljenja in tveganjem bolezni

Strokovno-poljudni pregled – namenjen bolnikom, svojcem in širši javnosti.

Nagovor avtorja:

Kot specialist hematologije se pri svojem vsakodnevnem delu ne ukvarjam z diagnosticiranjem in zdravljenjem multiple skleroze. To je področje specialistov nevrologije, ki postavljajo diagnozo, ocenjujejo aktivnost bolezni ter sprejemajo odločitve o uvedbi in izbiri zdravljenja.

S številnimi zdravili, ki se danes uporabljajo pri zdravljenju multiple skleroze, pa se hematologi srečujemo z drugega zornega kota. Poseganje v delovanje imunskega sistema lahko namreč povzroči spremembe v številu in delovanju nekaterih krvnih celic- limfocitov, ki imajo ključno vlogo pri delovanju imunskega sistema, znižanje koncentracije protiteles oziroma imunoglobulinov, posledično večjo dovzetnost za okužbe in druge imunološke ter hematološke zaplete. Prav razumevanje imunskega sistema, njegovih sprememb med zdravljenjem ter posledic imunosupresije predstavlja pomembno stičišče hematologije, imunologije in sodobnega zdravljenja multiple skleroze.

Na povabilo Združenja za multiplo sklerozo Slovenije sem zato pripravil ta poljudno-strokovni prispevek. Njegov namen ni podajanje priporočil o izbiri zdravljenja multiple skleroze, temveč predvsem na razumljiv način predstaviti, zakaj lahko zdravila za MS povzročajo neželene učinke, kako so ti povezani z njihovim delovanjem na imunski sistem ter kako jih danes spremljamo in poskušamo preprečevati.

Prispevek je namenjen predvsem bolnikom z multiplo sklerozo, njihovim svojcem in širši zainteresirani javnosti. Pri razlagi sem zato poskušal strokovno zahtevne imunološke procese predstaviti dovolj preprosto, da so razumljivi tudi bralcu brez medicinske izobrazbe, vendar brez pretiranega poenostavljanja njihovega pomena.

Posebej želim poudariti, da naštevanje možnih neželenih učinkov zdravil brez razumevanja koristi zdravljenja lahko ustvari napačen in nepotreben strah. Pri zdravljenju vedno tehtamo med tveganjem zdravljenja in tveganjem bolezni same. Pri aktivni multipli sklerozi lahko nezadostno zdravljena bolezen povzroča ponavljajoče se vnetje, demielinizacijo in nepovratno izgubo živčnih vlaken ter s tem postopno nevrološko prizadetost.

Zato namen tega prispevka ni odvračanje od zdravljenja – prav nasprotno. Namen je bolniku pomagati razumeti, zakaj se določeni neželeni učinki pojavijo, zakaj so potrebne redne laboratorijske in druge kontrole ter kako lahko s pravilno izbiro zdravila, preventivnimi ukrepi in skrbnim spremljanjem tveganja zdravljenja pomembno zmanjšamo.

Odločitev o zdravljenju multiple skleroze pa vedno ostaja v domeni specialista nevrologa in bolnika, ki skupaj izbereta zdravljenje glede na obliko in aktivnost bolezni, pričakovano učinkovitost, možna tveganja ter individualne značilnosti in želje bolnika.

Povzetek

Multipla skleroza (MS) je kronična imunsko posredovana bolezen osrednjega živčevja. Zdravila, ki spreminjajo potek bolezni, zmanjšujejo zagone in nastajanje novih vnetnih lezij ter lahko upočasnijo razvoj trajne nevrološke prizadetosti. Ker posegajo v imunski sistem, lahko povzročajo neželene učinke – od prehodnih infuzijskih reakcij po aplikaciji do okužb, zmanjšanja števila limfocitov, znižanja imunoglobulinov, sekundarne avtoimunosti ali redkih oportunističnih okužb. Odločanje zato vedno temelji na razmerju med koristjo in tveganjem. Pri aktivni MS je treba tveganje zdravljenja primerjati s tveganjem nezdravljene ali nezadostno zdravljene bolezni, ki lahko vodi v nepovratno izgubo živčnih vlaken in invalidnost.

Ključne besede: multipla skleroza, zdravila, ki spreminjajo potek bolezni, neželeni učinki, monoklonska protitelesa, imunoglobulini, anti-CD20, natalizumab, alemtuzumab, kladribin.

1. Zakaj zdravimo multiplo sklerozo tudi takrat, ko se bolnik počuti dobro?

Multipla skleroza je bolezen, pri kateri imunski sistem sodeluje pri poškodovanju struktur osrednjega živčevja. Imunske celice prehajajo iz krvi v možgane in hrbtenjačo, kjer sodelujejo pri vnetju, poškodbi mielina in nazadnje tudi živčnih vlaken oziroma aksonov. Prav izguba aksonov je eden ključnih procesov, povezanih s trajno nevrološko prizadetostjo.

Aktivnost bolezni ni vedno enaka težavam, ki jih bolnik trenutno občuti. Pri slikanju z magnetno resonanco (MRI) lahko odkrijemo nove lezije, ne da bi vsaka od njih povzročila očiten zagon. V zgodnejšem obdobju lahko možgani del poškodbe kompenzirajo, vendar je nevrološka rezerva omejena. Zdravljenje zato ni namenjeno le preprečevanju naslednjega zagona, ampak predvsem ohranjanju možganov in hrbtenjače za prihodnost.

Sodobni podatki podpirajo zgodnjo uporabo učinkovitejšega zdravljenja pri ustrezno izbranih bolnikih z aktivno boleznijo, vendar strategija ni enaka za vse. Upoštevati je treba aktivnost MS, starost, pridružene bolezni, okužbe, načrtovanje nosečnosti, predhodna zdravljenja in želje bolnika. [1–4]

Ključno sporočilo: pri MS ne primerjamo zdravila z »ničemer«, ampak tveganje zdravila s tveganjem nadaljnje aktivnosti bolezni.

2. Zakaj zdravila za MS povzročajo neželene učinke?

Večina zdravil, ki spreminjajo potek multiple skleroze, deluje na imunski sistem. To je hkrati njihova prednost in razlog za neželene učinke. Imunski odgovor želimo dovolj spremeniti, da ne poškoduje osrednjega živčevja, hkrati pa želimo ohraniti učinkovito obrambo pred okužbami.

Posamezne skupine delujejo na različnih mestih: nekatere le spreminjajo imunski odziv, druge preprečujejo razmnoževanje limfocitov, jih zadržijo v bezgavkah, preprečijo njihov prehod v osrednje živčevje ali odstranijo določene populacije B- in T-limfocitov. Mehanizem delovanja zato pogosto neposredno pojasni tudi značilen neželeni učinek.

3. Pregled glavnih skupin zdravil

4. Klasična imunomodulatorna zdravila

Interferoni beta

Interferoni beta sodijo med najdlje uporabljana zdravila za MS. Imunski sistem predvsem uravnavajo. Najpogostejši so gripi podobni simptomi po aplikaciji – povišana temperatura, mrzlica, bolečine v mišicah, glavobol in utrujenost – ter reakcije na mestu injiciranja. Spremljamo krvno sliko in jetrne encime, saj se lahko pojavita zmanjšanje števila krvnih celic ali laboratorijski znaki okvare jeter.

Glatiramer acetat

Najpogostejše so lokalne kožne reakcije: rdečina, bolečina, oteklina in srbenje. Pri dolgotrajnem injiciranju se lahko pojavi izguba podkožnega maščevja na mestu aplikacije. Pri nekaterih bolnikih se neposredno po injekciji pojavi prehodna sistemska reakcija z rdečico, pospešenim srčnim utripom, tesnobo, težkim dihanjem ali bolečino v prsnem košu. Prednost teh zdravil je dolgoletna izkušnja in razmeroma ugoden varnostni profil; omejitev je manjša učinkovitost pri zelo aktivni MS. [1,5]

5. Peroralna imunomodulatorna zdravila

Teriflunomid

Teriflunomid zavira encim dihidroorotat-dehidrogenazo (DHODH) in s tem razmnoževanje aktiviranih T- in B-limfocitov. Pogosti so driska, slabost, glavobol in prehodno redčenje las. Klinično pomembna je možnost okvare jeter, zato spremljamo laboratorijske jetrne teste. Posebna pozornost je potrebna pri načrtovanju nosečnosti; zdravilo se iz telesa odstranjuje počasi, po potrebi pa je mogoče izvesti postopek pospešenega izločanja.

Fumarati

Dimetil fumarat in sorodna zdravila imajo protivnetne in antioksidativne učinke. Najpogostejša sta zardevanje ter težave s prebavili, kot so slabost, bolečine v trebuhu in driska. Pomembnejši zaplet je zmanjšanje števila limfocitov. Pri izrazitem in dolgotrajnem zmanjšanju se poveča dovzetnost za okužbe; zelo redko je opisana tudi progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML), resna virusna okužba možganov. Redno spremljanje krvne slike je zato pomemben del varnega zdravljenja. [5]

6. Modulatorji receptorjev S1P – ko limfocite zadržimo v bezgavkah

Mehanizem in posledice

Fingolimod, siponimod, ozanimod in ponesimod spreminjajo delovanje receptorjev za sfingozin-1-fosfat (S1P), ki sodelujejo pri izstopu limfocitov iz bezgavk. Posledično manj limfocitov kroži po krvi in doseže osrednje živčevje. Ker so ti receptorji prisotni tudi v drugih tkivih, se lahko pojavijo upočasnitev srčnega utripa, motnje prevajanja električnega impulza skozi srce, zvišan krvni tlak, spremembe jetrnih testov in makularni edem oziroma otekanje področja mrežnice, pomembnega za oster vid. Zaradi zmanjšanja krožečih limfocitov je večje tudi tveganje okužb.

Ukinitev zdravljenja

Predvsem po fingolimodu se lahko po prekinitvi pojavi izrazita ponovna aktivacija bolezni, imenovana tudi povratni oziroma “rebound” pojav. Zato zdravila praviloma ne ukinjamo brez vnaprej načrtovanega nadaljnjega zdravljenja.

7. Monoklonska protitelesa anti-CD20 – selektivna odstranitev B-limfocitov

Ocrelizumab, ofatumumab in ublituximab

Tarča teh zdravil je molekula CD20, ki se nahaja na površini večine zrelih B-limfocitov. Krvne celice, limfociti-B pri MS niso pomembne le zaradi tega, ker proizvajajo protitelesa oziroma imunoglobuline, temveč tudi zaradi predstavitve antigenov T-celicam in izločanja vnetnih signalnih molekul. Njihova odstranitev zato zelo učinkovito zmanjša vnetno aktivnost bolezni.

Neželeni učinki

Pri intravenskih zdravilih se pojavljajo reakcije med infuzijo, pri podkožno apliciranem ofatumumabu pa lokalne ali sistemske reakcije po injekciji. Dolgoročno so pomembnejše okužbe in pri delu bolnikov postopno zniževanje imunoglobulinov – protiteles, ki sodelujejo pri obrambi pred okužbami. Posebej spremljamo imunoglobulin G (IgG), kadar ima bolnik ponavljajoče se ali težje okužbe. Pred zdravljenjem preverimo morebitno prikrito okužbo z virusom hepatitisa B, C in HIVa, zaradi možnosti potencijalne reaktivacije omenjenega virusa. Zdravljenje z anti-CD20 zmanjša tudi protitelesni odziv na nekatera cepiva, zato je cepljenja smiselno ustrezno časovno načrtovati. [3,6]

8. Natalizumab – preprečimo vstop imunskih celic v osrednje živčevje

Mehanizem

Natalizumab je monoklonsko protitelo proti molekuli α4-integrin. Limfocitov ne odstrani, temveč zmanjša njihovo sposobnost prehoda skozi krvno-možgansko pregrado. S tem zelo učinkovito zavre vnetje v osrednjem živčevju.

PML in JC-virus

Zmanjšan imunski nadzor osrednjega živčevja je povezan z najpomembnejšim specifičnim zapletom – progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML), ki jo povzroča JC-virus. Tveganje ni pri vseh enako; ocenjujemo ga glede na protitelesa proti JC-virusu oziroma njihov indeks, trajanje zdravljenja in predhodno zdravljenje z zdravili, ki zavirajo imunski sistem. Zato uporabljamo testiranje na JC-virus in spremljanje z magnetno resonanco. Tudi prehod z natalizumaba na drugo zdravljenje mora biti načrtovan zaradi možnosti ponovne aktivnosti MS. [1,5]

9. Alemtuzumab – globoka odstranitev limfocitov in ponovna vzpostavitev imunskega sistema

Mehanizem

Alemtuzumab je monoklonsko protitelo proti molekuli CD52, ki se nahaja na površini limfocitov T. Povzroči izrazito zmanjšanje T- in B-limfocitov, nato pa se imunski sistem postopoma ponovno vzpostavlja. Zgodaj so pogoste reakcije med infuzijo in povečano tveganje okužb.

Sekundarna avtoimunost

Posebnost so pozni zapleti, ki se lahko pojavijo mesece ali leta po zdravljenju. Najpogostejše so avtoimunske bolezni ščitnice; redkeje zmanjšanje števila trombocitov v krvi oziroma imunska trombocitopenija, pri kateri imunski sistem zmanjšuje število krvnih ploščic, ter avtoimunska bolezen ledvic zaradi protiteles proti glomerulni bazalni membrani. Zato je potrebno večletno laboratorijsko spremljanje delovanja tarčnih organov tudi po zadnjem ciklu zdravljenja.

10. Kladribin – kratkotrajno zdravljenje z dolgotrajnim učinkom

Imunska rekonstitucijska terapija

Kladribin ni monoklonsko protitelo, temveč purinski analog, sodi v skupino kemoterapevtikov. Aktivni presnovki se posebej učinkovito kopičijo v limfocitih, poškodujejo njihov dedni material (DNK) in povzročijo zmanjšanje števila B- in T-limfocitov, nato pa sledi postopna ponovna vzpostavitev imunskega sistema.

Glavna tveganja

Najpomembnejši neželeni učinek je zavora delovanja kostnega mozga in posledično zmanjšanje števila krvnih celic predvsem limfocitov, s tem pa povečano tveganje okužb, posebej herpes zostra oziroma pasovca. Pred zdravljenjem ocenimo okužbe in cepilni status ter med zdravljenjem spremljamo krvno sliko. Pomembna je tudi varnost pri načrtovanju nosečnosti. Prednost za bolnika je, da je zdravljenje časovno omejeno na kratka obdobja v prvih dveh letih.

11. Zdravljenje kot izbira »manjšega zla«

Ko bolniku razlagamo možne neželene učinke zdravljenja, lahko dolg seznam zapletov vzbuja strah. Toda tak seznam brez druge polovice zgodbe daje napačno predstavo. Primerjati moramo dve tveganji: tveganje neželenih sopojavov terapije in tveganje aktivne, nezadostno zdravljene bolezni.

Pri aktivni MS lahko nezadostno zdravljenje pomeni nove zagone, nove vidne spremembe na magnetni resonanci, demielinizacijo, izgubo živčnih vlaken, zmanjševanje prostornine možganov in hrbtenjače ter postopno izgubo nevrološke rezerve. Nekatere posledice postanejo trajne.

Zdravljenje lahko pogosto prilagodimo ali zamenjamo, okužbo lahko zdravimo, zmanjšanje števila limfocitov odkrijemo s pregledom krvne slike in kontroliramo lahko tudi koncentracijo imunoglobulinov v krvi, v primeru zelo nizke koncentracije jih lahko nadomestimo. Izgubljenega živčnega vlakna pa z današnjimi možnostmi praviloma ne moremo povrniti.

To ne pomeni, da mora vsak bolnik prejeti najmočnejše razpoložljivo zdravilo. Izbira je individualna in temelji na aktivnosti MS, starosti, pridruženih boleznih, okužbah, imunološkem stanju, statusu JC-virusa, reproduktivnih načrtih, predhodnih zdravljenjih in bolnikovih željah. [2–4,7]

12. Kako tveganje zdravljenja zmanjšujemo?

Sodobno zdravljenje MS ni samo predpis zdravila. Pred začetkom terapije glede na izbrano zdravilo preverimo krvno sliko, delovanje jeter in ledvic, določene virusne okužbe, imunoglobuline in cepilni status. Pri natalizumabu ocenjujemo prisotnost protiteles proti JC-virusu; pri zdravilih z vplivom na srce pa tudi kardiološke dejavnike tveganja.

Med zdravljenjem uporabljamo kombinacijo kliničnega pregleda, laboratorijskih preiskav, magnetne resonance in ciljnega spremljanja glede na izbrano zdravilo. Bolnik naj zdravniku sporoči ponavljajoče se ali nenavadne okužbe, nove nevrološke simptome, motnje vida, nepojasnjene krvavitve, težko dihanje ali druge nenavadne spremembe.

Zaključek

Zdravljenje multiple skleroze se je v zadnjih dveh desetletjih korenito spremenilo. Na voljo imamo zdravila, ki lahko zelo učinkovito zavrejo vnetno aktivnost bolezni in pri številnih bolnikih pomembno zmanjšajo tveganje za nadaljnje nevrološke poškodbe.

Večja učinkovitost nekaterih zdravil je povezana z intenzivnejšim poseganjem v imunski sistem in zato tudi z možnostjo resnejših neželenih učinkov. Varnosti zdravljenja pa nikoli ne smemo ocenjevati ločeno od nevarnosti same bolezni.

Pri aktivni MS lahko nezadostno zdravljenje omogoči nadaljevanje vnetja, demielinizacije in nepovratne izgube živčnih vlaken. Posledice se lahko pokažejo šele čez leta in vplivajo na hojo, vid, kognitivne sposobnosti, samostojnost in kakovost življenja.

Cilj ni izbrati zdravila brez tveganja. Cilj je izbrati zdravljenje, pri katerem je pričakovana nevarnost terapije manjša od nevarnosti, ki jo za posameznega bolnika predstavlja njegova multipla skleroza. To je strokovno bistvo pogovornega pojma »manjše zlo«.

Literatura

1. Montalban X, Gold R, Thompson AJ, et al. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler. 2018;24(2):96–120. doi:10.1177/1352458517751049.
2. He A, Merkel B, Brown JWL, et al. Timing of high-efficacy therapy for multiple sclerosis: a retrospective observational cohort study. Lancet Neurol. 2020;19:307–316.
3. Filippi M, Amato MP, Centonze D, et al. Early use of high-efficacy disease-modifying therapies makes the difference in people with multiple sclerosis: an expert opinion. J Neurol. 2022.
4. Freeman L, Longbrake EE, Coyle PK, et al. High-efficacy therapies for treatment-naïve individuals with relapsing-remitting multiple sclerosis. CNS Drugs. 2022.
5. Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, et al. Practice guideline recommendations summary: disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis. Neurology. 2018;90:777–788.
6. Carlson AK, Amin M, Cohen JA. Drugs targeting CD20 in multiple sclerosis: pharmacology, efficacy, safety, and tolerability. Drugs. 2024.
7. Simpson A, Mowry EM, Newsome SD. Early aggressive treatment approaches for multiple sclerosis. Contemporary review of early high-efficacy treatment strategies.
8. European Medicines Agency. Ocrevus, Tysabri, Mavenclad, Aubagio and Tecfidera: European Public Assessment Reports and current product information.

Opomba: Prispevek je informativen in ne nadomešča individualne presoje nevrologa. Izbira zdravila in varnostno spremljanje sta odvisna od klinične oblike MS, aktivnosti bolezni, pridruženih bolezni in drugih dejavnikov tveganja.

Avtor: Enver Melkić, dr. med., specialist hematologije

Klinični oddelek za hematologijo, UKC Ljubljana.

Naslovna fotografija: Ustvarjeno z AI